| 全书分为三大版块对生物技术药物制剂的基础与应用进行论述。第1部分为基础知识，对生物技术药物的基础知识、生物技术药物结构修饰与提高生物利用度的途径、药物剂型与处方设计原理以及制剂生产管理与质量管理规范进行了说明；第2部分为给药载体，对生物技术药物的各类给药载体（微球、纳米粒、脂质体、微乳等）的概念与特性、处方设计、制备方法、工艺优化、质量控制与评价方法进行了阐述；第3部分为给药系统，对各种用于或有望用于生物技术药物给药的系统进行了详尽的论述，所涉及给药系统包括注射给药系统、黏膜给药系统、口服给药系统、经皮给药系统以及基因药物给药系统。本书不仅对生物技术药物制剂理论进行了系统全面的阐述，而且包含大量给药载体与给药系统制备方法和工艺优化的实例。 |
| 第1部分 生物技术药物制剂基础知识 第1章 绪论1 11 概述1 111 生物医药发展概况2 112 国际生物医药产业发展动态2 113 发展中的中国生物医药产业3 114 生物医药产业未来的趋势4 12 生物技术药物给药新技术和新剂型进展5 121 注射给药途径5 122 非注射给药途径6 13 新技术的应用12 131 纳米技术的应用12 132 蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰12 14 展望12 参考文献12 第2章 生物技术药物性质与分类15 21 生物技术药物15 22 生物技术药物分类16 221 多肽和蛋白质药物16 222 核酸药物19 223 其他生物技术药物--多糖药物21 23 生物技术药物理化特性22 231 多肽和蛋白质药物的结构特点和理化性质22 232 核酸药物的结构特点和理化性质27 24 生物技术药物的药代动力学特点31 241 蛋白质多肽类药物的药代动力学特点31 242 核酸类药物的药代动力学特点33 25 生物技术药物的分析检测方法34 251 电泳法34 252 高效液相色谱法34 253 质谱法35 254 免疫学和放射性同位素示踪法35 255 量热法36 256 光谱法36 257 生物检定法36 258 核磁共振法36 参考文献37 第3章 改善生物技术药物生物药剂学性质的方法38 31 蛋白质多肽类药物的结构修饰38 311 聚乙二醇的生理化学特性38 312 聚乙二醇修饰的原理及意义39 313 常用的聚乙二醇衍生物40 314 PEG修饰过程设计42 315 PEG修饰的方法及生物优化42 316 PEG修饰蛋白质、多肽类药物的分析方法44 317 现有的PEG修饰蛋白质、多肽类药物概况45 318 蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰存在的问题51 32 反义寡核苷酸的化学修饰51 321 反义寡核苷酸化学修饰的目的52 322 反义寡核苷酸化学修饰的类型52 323 反义寡核苷酸化学修饰实例55 33 提高生物技术药物生物利用度的途径57 331 提高膜通透性，突破膜障的方法57 332 克服酶障的途径59 参考文献61 第4章 剂型、处方设计的原理与方法62 41 概述62 42 剂型的基本要求63 43 剂型、处方设计的一般原则63 44 处方前研究64 441 多晶型65 442 溶解度65 443 溶出度65 444 膜渗透性66 445 分配系数66 446 pKa和解离常数66 447 主药与辅料相互作用的研究66 45 处方筛选与工艺研究66 451 辅料的选择67 452 处方筛选与工艺研究方法67 453 放大试验与初步质量评价68 46 制剂质量研究及质量标准制定68 461 药物制剂质量研究内容68 462 药物制剂质量标准的项目71 47 药物和药物制剂的稳定性研究73 471 药物稳定性：降解反应机理73 472 药物稳定性：药物的自身聚集及其在容器表面吸附73 473 药物和药物制剂的稳定性：动力学和储存期73 474 反应速率74 475 增加药物制剂稳定性的方法77 476 稳定性试验要求79 477 原料药稳定性研究79 478 药物制剂稳定性研究81 479 稳定性重点考察项目82 48 药用辅料82 481 辅料对药物制剂稳定性的影响86 482 各类辅料对药物吸收的影响86 483 辅料对药物体内分布的影响87 49 防腐87 491 灭菌和储存87 492 防腐剂选择88 493 防腐剂的作用模式88 494 防腐剂的应用88 410 剂型、处方设计的生物药剂学基础88 4101 药物吸收的基本原理89 4102 药物吸收后的分布98 4103 药物代谢101 4104 药物排泄103 411 生物利用度和生物等效性103 4111 生物利用度103 4112 生物等效性104 4113 生物利用度和生物等效性研究一般要求105 412 剂型设计的药物动力学基础107 4121 表观分布容积108 4122 半衰期109 4123 清除率110 4124 生物技术药物药物动力学特点110 4125 生物技术药物临床前药代动力学研究要求111 4126 I期临床药代动力学试验研究内容112 4127 II期和III期临床试验中的药代动力学研究要求113 413 给药途径与剂型的选择113 4131 口服途径114 4132 直肠途径115 4133 注射途径115 4134 经皮途径116 4135 眼部、耳部和鼻腔途径116 4136 其他途径116 414 临床给药方案设计原则116 参考文献117 第5章 药物研究、生产质量管理规范118 51 药物非临床研究质量管理规范118 511 概述118 512 专用术语118 513 主要内容118 514 检查办法123 52 药物临床试验质量管理规范125 521 概述125 522 专用术语125 523 临床试验前的准备与必要条件127 524 受试者的权益保障127 525 试验方案128 526 研究者的职责129 527 申办者的职责130 528 监查员的职责130 529 记录与报告131 5210 数据管理与统计分析131 5211 试验用药品的管理132 5212 质量保证132 5213 多中心试验132 5214 附录：世界医学大会赫尔辛基宣言132 53 GMP概述135 531 概念及涵义135 532 类型135 533 发展历史136 534 实施GMP的重要意义137 54 药品生产质量管理规范138 541 概述138 542 成品药物的现行药品生产质量管理规范139 543 美国CGMP的补充要求146 55 药物配制质量管理规范147 551 概述147 552 现行药物配制质量管理规范147 56 美国CGMP对于药物产品包装、标签和储存的规定152 561 容器152 562 防儿童/成人用包装155 563 防伪包装156 564 顺应性包装156 565 标签156 566 生产商标签156 567 处方标签157 568 OTC标签157 569 储存158 5610 运输158 参考文献158 第2部分 生物技术药物给药载体 第6章 微粒给药载体159 61 概述159 611 概念和特点159 612 模型药的主要类型160 613 给药途径160 614 靶向性161 62 微球微囊的处方设计162 621 微球微囊载体材料163 622 稳定剂的应用165 63 微球微囊的制备工艺165 631 相分离法165 632 液中干燥法167 633 喷雾干燥法171 634 缩聚法173 635 低温喷雾提取法174 636 超临界流体技术176 637 制备工艺对生物技术药物结构及活性的影响177 638 微粒的实验室研究中存在的问题180 64 处方、工艺筛选的优化方法181 641 单因素设计181 642 正交设计181 643 均匀设计183 644 因子设计185 645 星点设计-效应面优化法185 65 生物可降解聚合物微球微囊释药机理189 651 生物降解聚合物的降解机理189 652 微球微囊释药的模型拟合191 66 微粒的质量控制指标及评价方法192 661 微粒形态、粒径大小及其分布192 662 微粒的载药量与包封率192 663 含量测定193 664 体外释药动力学193 665 微球体内分布试验194 666 稳定性考察194 667 有机溶剂的残留194 668 微球表面的PVA含量测定195 669 表面特性195 6610 生物相容性和生物降解性195 参考文献196 第7章 纳米粒给药载体198 71 概述198 72 载药纳米粒的制备方法以及表面修饰201 721 制备方法201 722 纳米粒的表面修饰202 73 载药纳米粒的工艺研究202 731 纯化203 732 灭菌203 733 冷冻干燥203 74 纳米粒的质量评价203 741 理化特性203 742 载药量和包封率204 743 体外释药动力学205 75 纳米粒的体内研究205 751 靶向性研究205 752 纳米粒的给药途径207 76 纳米粒给药载体的应用208 761 糖尿病的治疗208 762 癌症的治疗208 763 通过血脑屏障209 77 制备实例209 771 促甲状腺素释放激素纳米粒的制备209 772 干扰素α可生物降解纳米粒的制备209 773 经PEG修饰的环孢菌素A纳米粒的制备210 774 以BSA作为模型蛋白PEG-PLGA微球的制备211 775 胰岛素壳聚糖生物黏附性纳米粒的制备211 78 展望212 781 智能化的纳米药物传输系统212 782 人工红细胞212 783 纳米生物药物输送213 784 捕获病毒的纳米陷阱213 785 “分子马达”213 786 纳米机器人213 参考文献213 第8章 脂质体给药载体215 81 概述215 82 脂质体的组成和类型215 821 脂质体的组成215 822 脂质体的类型218 83 脂质体的作用机理和给药途径219 831 脂质体的作用机理219 832 脂质体的给药途径221 84 脂质体的理化性质222 841 相变222 842 相分离223 843 膜渗透性224 844 脂质体表面电性224 85 脂质体的作用特点224 851 控制药物释放，延长药物作用时间224 852 降低药物毒性225 853 保护药物的生物活性，改变药物体内分布225 854 提高药物的靶向性226 86 脂质体的制备技术228 861 机械分散法228 862 薄膜法229 863 逆相蒸发法231 864 复乳法232 865 熔融法232 866 注入法232 867 冷冻干燥法233 868 表面活性剂处理法234 869 脂质体前体制法234 8610 钙融合法235 8611 联合方法235 87 脂质体的主动载药技术和分离技术235 871 脂质体的主动载药技术235 872 脂质体的分离技术236 88 脂质体的稳定性和灭菌237 881 化学稳定性238 882 物理稳定性238 883 脂质体的灭菌239 89 脂质体的质量评定240 891 主药含量的测定240 892 形态和粒度分布的测定240 893 体外释放度的测定241 894 药物渗漏率的测定241 895 包封率测定241 896 包封容积的测定243 897 凝聚速率的测定243 898 相转化温度的测定243 899 沉降速率的测定244 8910 脂质膜稳定性的测定244 8911 血浆中的稳定性测定244 8912 脂质体表面电性的测定244 810 脂质体作为生物技术药物载体的特点和应用245 8101 抗肿瘤药物的载体245 8102 抗菌药物、抗病毒药物的载体246 8103 疫苗佐剂和载体246 8104 酶和多肽类药物的载体247 8105 免疫激活剂247 8106 基因工程、基因治疗中的应用248 8107 免疫诊断248 811 新型脂质体249 8111 温度敏感脂质体/热敏脂质体249 8112 pH敏感脂质体250 8113 受体介导脂质体251 8114 掺入糖脂的脂质体252 8115 免疫脂质体252 8116 磁性脂质体254 8117 长循环脂质体254 8118 柔性脂质体和柔性囊泡255 8119 阳离子脂质体257 81110 聚合膜脂质体257 81111 声振波敏感脂质体258 81112 其他新型脂质体258 参考文献259 第9章 微乳给药载体262 91 概述262 92 微乳的基本概念262 921 定义262 922 微观结构263 923 微乳的理化性质263 924 研究方法264 93 微乳形成的机理264 931 微乳的相图和结构264 932 微乳的本质与形成机理265 94 微乳的制备265 941 微乳形成的基本条件266 942 处方设计原则266 943 制备策略266 944 质量评价与控制269 95 微乳药物载体给药系统270 951 微乳口服给药系统270 952 微乳注射给药系统271 953 微乳透皮给药系统272 954 眼用制剂273 955 自微乳化系统273 96 微乳在药剂学上的其他应用274 961 应用微乳制备纳米粒274 962 微乳在制药工业上的其他应用275 97 微乳的应用前景276 参考文献276 第3部分 生物技术药物给药系统 第10章 注射给药系统278 101 概述278 102 注射用灭菌粉末的制剂技术279 1021 冷冻干燥技术的特点、原理及设备279 1022 冷冻干燥过程280 1023 冷冻干燥工艺的影响因素283 1024 药物冻干损伤和保护机理285 1025 常见问题和解决方法286 103 注射用生物技术药物新剂型289 1031 微球和微囊289 1032 纳米粒292 1033 脂质体294 1034 注射用微乳295 104 应用296 1041 模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖微球296 1042 破伤风类毒素聚乳酸微球297 1043 胰岛素缓释纳米囊注射剂298 1044 促肝细胞生长素脂质体注射用灭菌粉末300 1045 干扰素α脂质体前体301 1046 注射用重组人白介素11注射用灭菌粉末301 1047 鲑鱼降钙素注射剂302 参考文献303 第11章 黏膜给药系统306 111 概述306 1111 黏膜的生化特点306 1112 黏膜的结构306 1113 药物的黏膜转运306 1114 影响药物黏膜吸收的因素307 1115 药物黏膜吸收的生物利用度307 112 鼻腔黏膜给药308 1121 鼻腔的解剖及生理特征308 1122 药物在鼻腔的吸收过程309 1123 影响鼻腔黏膜吸收的因素310 1124 鼻腔黏膜给药制剂的类型312 1125 鼻黏膜免疫315 1126 应用实例316 113 肺部给药319 1131 肺部的解剖生理319 1132 肺部药物吸收及代谢319 1133 影响肺部药物吸收的因素320 1134 肺部黏膜给药对活性成分的要求321 1135 肺部黏膜给药制剂的类型322 1136 应用举例324 114 眼部黏膜给药325 1141 眼部的解剖生理325 1142 药物在眼部的吸收过程326 1143 眼部给药的优点与限制327 1144 眼部给药的药物动力学328 1145 影响药物眼部吸收的因素328 1146 眼部给药制剂的类型329 1147 应用实例330 115 口腔黏膜给药331 1151 口腔的解剖生理331 1152 药物在口腔黏膜的吸收过程及影响因素332 1153 促进口腔黏膜吸收的途径333 1154 口腔黏膜给药制剂的用药要求335 1155 口腔黏膜给药制剂的类型335 1156 应用实例--干扰素口含片336 116 直肠黏膜给药337 1161 直肠黏膜的生理特点337 1162 直肠黏膜的吸收特点337 1163 影响直肠黏膜吸收的因素与吸收促进剂338 1164 直肠栓339 1165 应用实例341 117 阴道黏膜给药341 1171 阴道的解剖和生理及药物在阴道黏膜的吸收过程341 1172 阴道黏膜吸收的特点342 1173 影响阴道黏膜药物吸收的因素342 1174 阴道给药剂型343 1175 应用实例--干扰素阴道给药片344 参考文献344 第12章 口服给药系统346 121 概述346 1211 胃肠道生理特征及生态系统347 1212 胃肠道生态系统的变化349 122 生物技术药物口服给药的药剂学手段349 1221 骨架片剂349 1222 胃内漂浮滞留片358 1223 生物黏附片361 1224 微丸剂367 1225 口服微粒给药系统388 1226 口服微乳给药系统392 123 生物技术药物在口服胃肠道给药系统中的应用396 1231 胰岛素的口服给药396 1232 降钙素的口服给药402 1233 口服疫苗微球405 参考文献409 第13章 结肠定位给药系统412 131 概述412 132 口服结肠定位给药系统的影响因素413 1321 胃肠转运413 1322 胃肠道的pH413 1323 结肠微生物413 1324 结肠吸收414 133 结肠定位给药系统的主要应用类型、设计原理及其关键材料414 1331 pH控制型OCDDS414 1332 时间依赖型OCDDS415 1333 压力控制型OCDDS417 1334 生物降解型OCDDS418 134 结肠定位制剂的体内外评价方法427 1341 结肠定位制剂的体外溶出方法427 1342 结肠定位制剂的体内评价方法428 135 面临的问题及发展趋势429 参考文献429 第14章 经皮给药系统432 141 概述432 142 皮肤的生理特点及药物经皮转运机理433 1421 皮肤的结构与生理433 1422 药物经皮转运机理435 143 经皮给药的处方工艺设计436 1431 经皮给药处方前工作436 1432 处方设计439 144 经皮给药制剂的类型、组成及其常用材料442 1441 贴剂442 1442 凝胶剂451 1443 巴布剂453 1444 软膏剂454 1445 喷雾剂457 1446 外用气雾剂458 145 促进药物经皮渗透的方法459 1451 改善药物经皮渗透性的药剂学方法459 1452 改善药物经皮渗透性的物理学方法464 1453 化学促透作用471 1454 其他471 146 应用与实例473 1461 低分子肝素柔性纳米脂质体透皮制剂473 1462 低分子肝素外用喷雾剂474 1463 低分子肝素的脂质体喷雾凝胶剂的制备475 1464 低分子肝素的外用软膏的制备475 1465 低分子肝素的外用水凝胶的制备475 1466 低分子肝素脂质体喷胶剂475 1467 环孢素A软膏476 1468 胰岛素外用凝胶剂476 1469 胰岛素传递体477 14610 膜缝隙结合蛋白传递体477 14611 牛血清白蛋白传递体477 14612 白介素2和干扰素α传递体477 14613 低聚核苷酸的微针贴剂给药系统477 14614 胰岛素的微针贴剂给药系统478 14615 DNA的经皮微针阵列给药系统478 147 应用与展望478 参考文献479 第15章 植入给药系统482 151 概述482 1511 植入给药系统的发展482 1512 研究的目的和意义482 1513 植入给药系统的特点483 1514 生物技术药物应用于植入给药系统的选择484 152 植入给药系统的材料484 1521 非生物降解型材料484 1522 生物降解型材料485 153 植入给药系统的种类486 1531 膜扩散控释给药系统486 1532 渗透压控释植入给药系统487 1533 蒸气压推进泵488 1534 DAD植入泵489 1535 溶解扩散控释植入给药系统489 1536 溶蚀扩散/骨架扩散控释植入给药系统489 154 植入给药系统的制备工艺490 1541 直接灌装法490 1542 压模成型490 1543 熔融成型490 155 植入给药系统体内外研究491 1551 体外释放试验方法491 1552 植入型给药系统的体内释放评价492 1553 植入剂的突释现象492 156 植入给药系统的应用493 1561 胰岛素植入剂493 1562 戈舍瑞林可注射埋植剂493 1563 尘螨变应原甲壳素植入剂494 1564 含有生长激素的植入剂494 参考文献495 第16章 基因药物给药系统496 161 概述496 1611 基因治疗与基因工程的异同496 1612 基因治疗的两种模式496 1613 基因药物497 162 基因药物给药载体的类型及其特点497 1621 病毒型载体498 1622 非病毒型载体506 163 基因药物给药载体的制备工艺511 1631 病毒性载体的制备511 1632 非病毒载体的制备方法512 164 基因药物给药载体质量控制指标及评价方法516 1641 基因转移方法评价标准517 1642 总的质量控制要求517 1643 病毒性载体的质量控制517 1644 脂质体的质量评价518 1645 基因治疗中亟待解决的关键问题518 165 展望519 |
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