制药生物技术(原著第二版)

.1.6.2动物细胞培养20
1.6.3植物细胞培养20
1.7总结21
［阅读材料］21
［自测题］21
［答案］22
第2章重组蛋白的生物物理和生物化学
分析——蛋白质的结构与分析23
2.1引言23
2.2蛋白质结构23
2.2.1一级结构23
2.2.2二级结构28
2.2.3三级结构30
2.2.4作用力30
2.2.5水化作用31
2.3蛋白质折叠32
2.3.1蛋白质的折叠、去折叠和重新折叠32
2.3.2适合于表现蛋白质折叠特征的专用技术33
2.4蛋白质稳定性35
2.5分析技术36
2.5.1印迹技术36
2.5.2免疫分析38
2.5.3电泳39
2.5.4层析法42
2.5.5生物分析44
2.5.6质谱45
2.6要点总结46
［阅读材料］46
［自测题］46
［答案］47
第3章生物技术产品的生产和下游工艺过程48
3.1引言48
3.2生产过程48
3.2.1表达系统48
3.2.2培养系统49
3.2.3培养基50
3.2.4杂质51
3.3下游过程53
3.3.1引言53
3.3.2过滤/离心55
3.3.3沉淀55
3.3.4层析55
3.4蛋白质生产和纯化中应当考虑的问题59
3.4.1n端和c端不均一性59
3.4.2化学修饰/构型改变59
3.4.3糖基化60
3.4.4蛋白水解过程60
3.4.5蛋白质包含体形成60
［参考文献］61
［自测题］62
［答案］63
第4章生物技术产品的配方，包括生物药物学方面的考虑64
4.1引言64
4.2微生物方面的考虑64
4.2.1灭菌64
4.2.2清除病毒64
4.2.3除热原65
4.3生物技术产品非肠道给药配方中使用的赋形剂65
4.3.1增溶剂66
4.3.2抗吸附剂和抗聚集剂66
4.3.3缓冲液成分67
4.3.4防腐剂和抗氧化剂67
4.3.5渗透剂67
4.4蛋白质类药物的保存期限68
4.4.1蛋白质的冷冻干燥68
4.4.2冷冻68
4.4.3初级干燥69
4.4.4二级干燥70
4.4.5稳定蛋白质的其他方法70
4.5蛋白质给药方式：给药途径和吸收增强作用71
4.5.1非肠道给药途径71
4.5.2口服给药71
4.5.3替代的给药途径72
4.5.4吸收增强效应的例子74
4.6蛋白质给药方式：经非肠道途径的控速和靶点专一性给药方法75
4.7控速给药方法76
4.7.1开环系统：机械泵76
4.7.2开环系统：渗透驱动系统77
4.7.3开环系统：生物可降解微球78
4.7.4闭环系统：生物传感器泵组合体系78
4.7.5通过自调控系统的蛋白质给药79
4.7.6通过微囊化分泌池的蛋白质给药80
4.8蛋白质药物的位点专一性（靶向性）给药方法81
4.8.1蛋白质靶向给药在解剖学、生理学和病理学上的相关考虑82
4.8.2蛋白质靶向给药的溶解性载体系统82
4.8.3肿瘤靶向给药潜在的缺陷84
4.8.4蛋白质靶向给药的胶粒载体系统85
4.8.5蛋白质靶向性给药的前景87
［参考文献］88
［自测题］90
［答案］90
第5章多肽和蛋白质药物的药动学和药效学91
5.1引言91
5.2蛋白质药物的消除92
5.2.1蛋白质水解92
5.2.2经肾脏排泄和代谢92
5.2.3肝脏中的代谢94
5.2.4在其他细胞中通过受体介导的清除方式96
5.3蛋白质药物在体内的分布96
5.4蛋白质药物的药效学99
5.4.1直接效应100
5.4.2间接效应100
5.4.3pk/pd联用模型101
5.4.4间接效应模型102
5.4.5复杂的pk/pd模型103
5.4.6剂量和浓度反应曲线104
5.4.7蛋白质治疗中的结合反应105
5.5种属间标定106
5.6蛋白质治疗的不均匀性107
5.7蛋白质药物结构的化学修饰108
5.8免疫原性109
［参考文献］111
［自测题］114
［答案］114
第6章基因组学、蛋白质组学及与生物技术相关的其他技术115
6.1引言115
6.2基因组学、蛋白质组学和药物遗传学/药物基因组学116
6.2.1结构基因组学和人类基因组计划116
6.2.2功能基因组学和比较基因组学117
6.2.3蛋白质组学118
6.2.4生物信息学119
6.2.5dna微阵列和寡核苷酸微阵列119
6.2.6单核苷酸多态性(snp)120
6.2.7药物遗传学和药物基因组学121
6.3基因工程动物122
6.3.1转基因动物123
6.3.2基因敲除小鼠127
6.3.3遗传切除128
6.4蛋白质工程128
6.4.1定点突变129
6.4.2酶工程129
6.4.3融合蛋白质130
6.4.4抗体工程130
6.4.5工程蛋白的三维空间结构131
6.5肽化学和肽模拟学132
6.5.1肽模拟学133
6.5.2肽模拟的方法134
6.6核酸技术135
6.6.1寡核苷酸136
6.6.2反义技术和三螺旋技术138
6.6.3适体技术139
6.6.4核酶139
6.7催化抗体(抗体酶)140
6.7.1抗体催化反应历史的评论140
6.7.2催化抗体的化学140
6.8组织工程141
6.8.1某些组织工程产品142
6.8.2多能性干细胞142
6.9糖生物学143
6.9.1糖生物学的基本原理143
6.9.2糖基化与医药144
6.10生物技术和药物发现145
6.10.1筛选和合成145
6.11结论147
［阅读材料］147
［参考文献］148
［自测题］151
［答案］152
第7章基因治疗154
7.1引言154
7.2体外与体内基因治疗154
7.2.1体外基因治疗154
7.2.2体内基因治疗155
7.3基因治疗的潜在目标疾病155
7.3.1遗传异常155
7.3.2癌症155
7.4基因转移方法158
7.5非病毒基因转移158
7.5.1非病毒基因转移方法158
7.5.2非病毒基因转移方法的应用159
7.6用重组病毒（病毒载体）转移基因159
7.6.1一般要求159
7.6.2逆转录病毒载体159
7.6.3腺病毒载体162
7.6.4腺病毒相关（aav）载体165
7.7临床研究167
7.8药物生产和管理控制167
7.9总结要点167
［阅读材料］168
［参考文献］168
［自测题］169
［答案］169
第8章造血生长因子170
8.1引言170
8.2造血作用170
8.3造血生长因子的化学描述172
8.3.1粒细胞集落刺激因子（g-csf）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）的化学性质和市场信息172
8.3.2红细胞生成素(epo)的化学性质和市场信息172
8.3.3干细胞因子（scf）的化学性质和市场信息173
8.3.4血小板生成素（tpo）的化学性质和市场信息173
8.4药理学173
8.4.1体外活性174
8.4.2体内活性174
8.5细胞来源和刺激释放175
8.6g-csf和gm-csf的生理作用175
8.7epo的生理作用176
8.8scf的生理作用176
8.9tpo的生理作用176
8.10药学相关问题176
8.10.1市场供应的临床用造血生长因子177
8.10.2储存和稳定性177
8.10.3药动学178
8.10.4药效学179
8.11临床和实践方面179
8.11.1确定的用途180
8.12毒性185
8.12.1重组人粒细胞集落刺激因子（rhg-csf）和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhgm-csf）185
8.12.2epoetin α ancestim和oprelvekin186
8.13其他用途和新配方186
8.14总结187
［参考文献］187
［自测题］190
［答案］191
第9章干扰素和白介素192
9.1细胞因子介绍192
9.2白介素193
9.2.1命名的方法193
9.2.2白介素概览193
9.2.3商品型的白介素195
9.3干扰素198
9.3.1引言198
9.3.2α干扰素198
9.3.3β干扰素201
9.3.4γ干扰素202
［参考文献］204
［自测题］205
［答案］206
第10章胰岛素207
10.1引言207
10.2化学描述207
10.3药理学和配方209
10.3.1常规制剂和速效可溶性制剂209
10.3.2中效胰岛素制剂211
10.3.3长效胰岛素制剂213
10.4药学相关问题214
10.4.1胰岛素配方的化学稳定性214
10.4.2胰岛素配方的物理稳定性214
10.5临床和实践215
10.5.1小瓶装215
10.5.2注射器装215
10.5.3储存215
10.5.4用法216
［阅读材料］216
［参考文献］216
［自测题］218
［答案］218
第11章生长激素219
11.1引言219
11.2人生长激素的结构和同工激素219
11.3药理学220
11.3.1生长激素分泌和调节220
11.3.2生长激素的生物学作用221
11.3.3人生长激素受体和结合蛋白221
11.3.4分子内分泌学和信号转导222
11.3.5剂量安排和途径222
11.3.6药动学和代谢223
11.4蛋白质制备、组方和稳定性224
11.5临床应用225
11.5.1生长激素缺乏/儿童原发短小身材225
11.5.2turner综合征226
11.5.3praderwilli综合征226
11.5.4慢性肾功能不全（cri）226
11.5.5生长激素缺乏的成年人和老年人226
11.5.6临床营养不良和消瘦综合征227
11.5.7其他适应证227
11.5.8安全方面的考虑227
11.6总结227
［阅读材料］228
［参考文献］228
［自测题］230
［答案］230
第12章疫苗231
12.1引言231
12.2免疫原理232
12.2.1概述232
12.2.2体液免疫和细胞介导免疫233
12.2.3与免疫应答相关的疫苗设计235
12.2.4给药途径236
12.3传统疫苗236
12.3.1分类236
12.3.2减毒活疫苗236
12.3.3死疫苗：完整的菌体238
12.3.4死疫苗：亚基疫苗238
12.4现代疫苗技术239
12.4.1遗传法改善活疫苗239
12.4.2亚基疫苗的遗传改良240
12.4.3抗独特型抗体疫苗242
12.4.4合成多肽类疫苗242
12.4.5核酸疫苗244
12.5制药学方面的相关问题245
12.5.1生产245
12.5.2处方设计246
12.5.3特征247
12.5.4储藏247
12.6法规和临床方面248
［阅读材料］248
［参考文献］249
［自测题］250
［答案］250
第13章单克隆抗体药物252
13.1引言252
13.2抗体生物学特性254
13.2.1抗体的结构254
13.2.2抗原识别：多样性的产生254
13.2.3抗原识别：亲和性和抗体亲抗原性254
13.2.4类别转换256
13.2.5药动学257
13.2.6效应物的功能257
13.2.7补体依赖性细胞毒作用（cdc）258
13.2.8抗体依赖性细胞毒作用（adcc）258
13.3治疗用单克隆抗体的研发258
13.3.1鼠源性抗体258
13.3.2嵌合抗体259
13.3.3人源化抗体260
13.3.4人抗体260
13.3.5毒素263
13.4生产263
［阅读材料］264
［参考文献］264
［自测题］264
［答案］265
［命名］265
［诊断用单克隆抗体］266
第13章实例a:单克隆抗体药物曲妥珠267
13a.1引言267
13a.1.1背景267
13a.2药理学267
13a.2.1作用机制267
13a.2.2体内/体外效应模型269
13a.2.3与细胞毒性的化学治疗药物联合使用的模型269
13a.3处置270
13a.3.1生物学处置途径270
13a.3.2药动学270
13a.3.3药动学和药效学的关系272
13a.4临床使用272
13a.4.1关键的临床经验272
13a.4.2曲妥珠与化疗药物合用273
13a.4.3曲妥珠单独用药273
13a.4.4疗效和her2过表达273
13a.4.5关于安全性273
13a.5制药学方面的考虑274
13a.5.1药物配方274
13a.5.2其他给药途径274
致谢274
［阅读材料］274
［参考文献］275
［自测题］276
［答案］277
第13章实例b：单克隆抗体药物阿昔单抗278
13b.1引言278
13b.2分子结构278
13b.3药理学279
13b.3.1作用机制279
13b.3.2临床前实验279
13b.3.3药效学279
13b.4临床应用281
13b.4.1主要临床经验281
13b.4.2epic试验281
13b.4.3epilog试验282
13b.4.4epistent试验282
13b.4.5capture试验283
13b.4.6关于安全性283
13b.5用药事宜283
13b.5.1处方283
［参考文献］283
第13章实例c：单克隆抗体药物达克力珠和巴思力思285
13c.1引言285
13c.1.1背景285
13c.2嵌合抗cd25抗体的分子特性285
13c.3药效学285
13c.3.1药动学285
13c.4临床应用286
13c.4.1适应证286
13c.4.2肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——达克力珠286
13c.4.3肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——巴思力思286
13c.4.4其他实体器官移植中免疫抑制的诱导286
13c.4.5急性排斥治疗287
13c.4.6其他应用287
13c.4.7关于安全性287
13c.5用药事宜287
13c.5.1处方287
13c.5.2儿科用药剂量287
13c.6总结288
［参考文献］288
［自测题］288
［答案］289
第14章重组溶栓药物290
14.1引言290
14.2组织纤溶酶原激活剂290
14.2.1结构290
14.2.2药理学292
14.3第一代重组溶栓制剂292
14.3.1重组tpa（rtpa）292
14.3.2制剂294
14.4第二代重组溶栓制剂294
14.4.1reteplase295
14.4.2tenecteplase296
14.4.3lanoteplase298
14.5结论298
［阅读材料］298
［参考文献］299
［自测题］300
［答案］300
第15章重组凝血因子301
15.1引言301
15.2因子ⅷ301
15.2.1结构302
15.2.2药理学302
15.3重组因子ⅷ302
15.3.1重组因子ⅷ的分布302
15.3.2药学方面的有关问题303
15.3.3临床使用303
15.3.4安全问题304
15.4因子ⅶa304
15.4.1结构304
15.5重组因子ⅶa304
15.5.1药动学和药效学304
15.5.2药学方面的有关问题305
15.5.3临床使用305
15.5.4安全问题305
15.6因子ⅸ306
15.7重组凝血因子ⅸ306
15.7.1药理学306
15.7.2制药的有关问题307
15.7.3临床使用307
15.7.4安全问题307
［阅读材料］307
［参考文献］307
［自测题］308
［答案］308
第16章重组人脱氧核糖核酸酶309
16.1引言309
16.2蛋白质化学和结构310
16.3药理学311
16.3.1体外对痰液的作用311
16.3.2rhdnase在体内对痰液的作用312
16.3.3药动学和代谢313
16.4蛋白质生产和剂型313
16.5临床应用314
16.5.1适应证和临床剂量314
16.5.2临床经验314
16.5.3安全性316
16.6总结316
致谢316
［阅读材料］316
［参考文献］317
［自测题］318
［答案］318
第17章促卵泡激素(fsh)319
17.1引言319
17.2生物学作用319
17.3化学特性320
17.4重组fsh的生产320
17.5同工激素321
17.5.1结构特性321
17.5.2重组fsh同工激素的生物学性质321
17.5.3重组fsh同工激素的药代动力学行为321
17.6药学配方322
17.7临床方面的问题323
17.7.1与尿fsh制剂的差异323
［阅读材料］323
［参考文献］324
［自测题］324
［答案］324
第18章生物技术产品的调剂——操作处理、职业教育和产品信息325
18.1引言325
18.1.1来自药剂师的阻力325
18.1.2药剂师需要的信息类型325
18.1.3为药剂师提供的信息来源326
18.1.4药剂师和生物技术药物的处理326
18.2储存328
18.2.1温度要求328
18.2.2药品以定量方式和在给药装置中保存329
18.2.3以静脉注射液形式保存330
18.2.4避光331
18.3操作处理331
18.3.1混合和振摇331
18.3.2旅行要求331
18.4制备331
18.5给药332
18.5.1给药途径332
18.5.2过滤332
18.5.3输液332
18.6门诊病人/家庭护理的有关问题332
18.6.1对病人的评估和教育333
18.6.2监测333
18.7费用的偿付和报销333
18.8教育材料333
18.8.1职业服务334
18.8.2免费获得制造商服务的途径336
18.8.3互联网和生物技术信息336
18.9总结要点336
［阅读材料］336
［参考文献］336
［自测题］337
［答案］337
第19章医药生物技术的经济学前景339
19.1引言339
19.2新型医药技术的价值339
19.3新技术经济分析的概况341
19.4药物经济学342
［阅读材料］344
［参考文献］344
第20章发展中的生物技术产品345
20.1引言345
20.2药物研发和生物技术345
20.2.1现代药物研究的周期和成本345
20.2.2生物技术药物研究中所应用的技术347
20.2.3各类应用生物技术开发并进行研究的药物分子349
20.3部分正在研发的蛋白质药物350
20.3.1造血生长因子、干扰素和白介素350
20.3.2酶352
20.3.3激素和生长因子353
20.3.4疫苗354
20.3.5重组可溶性受体356
20.4单克隆抗体356
20.4.1治疗用单克隆抗体356
20.4.2诊断用单克隆抗体357
20.5部分正在研发的核酸治疗药物357
20.5.1基因治疗358
20.5.2反义寡核苷酸358
20.6黏附分子、糖蛋白、糖类药物以及糖生物学其他产品的研发359
20.6.1糖生物学359
20.6.2纤连蛋白和纤连蛋白受体拮抗剂359
20.7总结359
［阅读材料］359
［参考文献］360
索引361